Geneettinen huijauskoodi saattaa selittää, miksi jotkut ihmiset saavat Covidin, mutta eivät koskaan sairastu (2023)

minäCovid-19-pandemian alkuaikoina, kun uusi koronavirus näytti vielä rajoittuvan Kiinaan, kansanterveysviranomaisetjaettiinsiitä, julistetaanko epidemia maailmanlaajuiseksi hätätilanteeksi. Tilanne muuttui, kun kävi selväksi, että virus levisi hiljaa kauemmas ja nopeammin kuin kukaan uskoi – tarttuvien ihmisten keskuudessa leviämisen ruokkimana.joka ei tuntenut oloaan sairaaksi.

Jotkut virukset, kuten alkuperäinen SARS, voidaan siirtää vain, kun henkilöllä on oireita. Toiset, kuten flunssa, voivat levitä päivää tai kaksi ennen oireiden ilmaantumista. Pandemian ensimmäisen (rokotteettoman) vuoden tutkimukset viittaavat siihenyli puolet tapauksistaCovid-19:n aiheuttajat olivat tartunnan saaneet ihmiset, joilla ei ollut oireita tarttuessaan virukseen. Näistä oireettomista levittäjistä jotkut kokivat myöhemmin kuumetta, yskää ja muita oireita, mutta noin 40 % ei koskaan saanut niin paljon kuin nuuskaa.

Se, mikä saa ihmiset poistamaan SARS-CoV-2:n järjestelmistään ennen kuin se saa jalansijaa, on ollut yksi pandemian kestävistä mysteereistä. Nyt joukko tutkijoita Kalifornian yliopistosta San Franciscosta uskoo löytäneensä vastauksen: se on heidän geeneissään.

Jonkin sisälläkeskiviikkona julkaistu tutkimusNaturessa ryhmä tunnisti mutaation, joka lisää ihmisen mahdollisuutta olla oireeton lähes kymmenkertaiseksi. "Se on vain yksi näistä luonnollisista onnenkatkoista", sanoi tutkimusta johtanut immunogeneetikko Jill Hollenbach.

Hollenbachin UCSF-laboratorio keskittyy ihmisen leukosyyttiantigeeniin eli HLA:han – molekyyliin, joka auttaa immuunijärjestelmää valvomaan jokaista ihmiskehon solua ja joka on kriittinen tartunnan varhaisissa vaiheissa. HLA-proteiinit nappaavat jatkuvasti halkeamiaan paloja proteiineista, joita he löytävät solujensa sisältä tai ympäriltä, ​​ja tuovat ne pintaan näyttääkseen ne ohikulkeville immuunisoluille.

Suurimman osan ajasta nämä proteiinit ovat vain vaarattomia palasia terveistä soluista. Kuten biometrinen skanneri, immuunisolut lukevat tämän "itsenä" ja jättävät ne huomiotta. Mutta joskus HLA-molekyylit pitävät sisällään jotain tunnistamatonta - palan bakteeriproteiinista tai viruksen osaa. Tämän pitäisi laukaista hälytyskellot immuunijärjestelmässä, mobilisoida vasta-aineiden tuotanto ja lähettää T-solujoukkoja hyökkäämään alueelle.

Mutta kaikkia HLA-molekyylejä ei ole luotu samanarvoisina – toiset pystyvät tarttumaan paremmin erityyppisiin proteiineihin kuin toiset. Ja HLA-geenit ovat joitain ihmisen genomin monipuolisimmista. Hollenbachilla oli aavistus, että osa ihmisten immuunivasteista SARS-CoV-2:lle saattoi johtua heidän tietystä HLA:sta. Saadakseen selville, oliko tämä totta, hän kääntyi National Marrow Donor Program -ohjelman puoleen, joka on suurin tietokanta ihmisistä, joiden HLA-geenit on dekoodattu ja joka sisältää yhteensä noin 13 miljoonaa yksilöä. (HLA-geenit ovat niitä, jotka on sovitettava ihmisille, jotka saavat elin- tai luuydinsiirron, jotta ne eivät hylkää vierasta kudosta.)

Hollenbachin tiimi onnistui rekrytoimaan noin 30 000 ihmistä kyseisestä rekisteristä osaksi The Covid-19 Citizen Science Study -projektia, jonka hänen UCSF-kollegonsa Jeffrey Olgin, Mark Pletcher ja Gregory Marcus käynnistivät ihmisten Covid-altistumisen, infektioiden ja oireita älypuhelinsovelluksen kautta. Siitä lähtien, kun he alkoivat seurata näitä tietoja, huhtikuuhun 2021 asti – jolloin rokotteet tulivat laajalti saataville – yli 13 000 testitulos oli positiivinen. Tästä ryhmästä 10 % pysyi täysin oireettomana.

Kun Hollenbachin tiimi tarkasteli, mitä yhteistä näillä yksilöillä oli, he havaitsivat, että noin yhdellä viidestä oli yhteinen mutaatio HLA-geenissään, joka tunnetaan nimellä HLA-B*15:01. Tämä viittaa siihen, että tämä HLA-versio oli erityisen tehokas poistamaan SARS-CoV-2:ta. Ymmärtääkseen miksi, he jäljittelivät jäädytettyjä T-solunäytteitä B*15:01-mutaatiota kantavista yksilöistä – T-soluista, jotka oli kerätty kauan ennen Covid-19-pandemiaa – ja altistivat ne SARS-CoV-2:lle. He näkivät, että suurin osa näistä T-soluista tunnisti viruksen välittömästi.

Lisäkokeet löysivät todennäköisen syyn tähän: Tämä HLA-versio on hyvä tarttumaan muiden koronavirusten palasiin - ne, jotka aiheuttavat kausiluonteista vilustumista - jotka näyttävät eniten SARS-CoV-2:lta. Joten jos sinulla on tämä HLA ja olet altistunut näille viruksille (jota useimmat ihmiset ovat), kun SARS-Cov-2 ilmaantuu, kehosi ei tarvitse aikaa valmistaa kohdennettuja T-soluja torjuakseen sitä. . He ovat jo siellä.

"Yksilöt, joilla on tämä B*15:01-mutaatio ja joilla on nämä ristiinreaktiiviset T-solut, näyttävät olevan erityisen tehokkaita, hyvin varhaisessa infektiossa, tuhoamaan viruksen - paremman sanan puutteessa - ennen kuin nämä ihmiset kokevat oireita. Hollenbach sanoi. Hänen työryhmänsä ei käsitellyt sitä, selviävätkö tällaiset henkilöt SARS-CoV-2:sta riittävän nopeasti, jotta he eivät saa tarttumiseen tarvittavia viruskuormia.

Mutta Hollenbach toivoo, että löytö voisi auttaa suunnittelemaan entistä tehokkaampia rokotteita tulevaisuudessa. "Tiedämme nyt joitakin immunologisia ominaisuuksia, joiden avulla ihmiset saavat tämän erittäin suotuisan tuloksen." hän sanoi. "Ne eivät estä tartuntaa kokonaan, mutta oireiden puuttuminen on silti terveydellistä."

"Heidän lähestymistapansa on varsin näppärä ja paperi on erittäin jännittävä", sanoi Jean-Laurent Casanova, joka tutkii virusresistenssin genetiikkaa Rockefeller-yliopistossa eikä ollut mukana uudessa tutkimuksessa. B*15:01-mutaation vaikutus oli merkittävä, varsinkin kun ihmisillä oli kaksi kopiota, hän sanoi, "mikä antaa painoarvoa näille tärkeille löydöksille."

Hän lisäsi, että heidän antamansa selitys jätti kuitenkin vielä tilaa epäilyksille, koska täydellisessä maailmassa kylmäsäilötyt T-solut pre-Covidista olisivat peräisin samoista HLA-genotyyppisistä luovuttajista, jotka osallistuivat UCSF-tutkimukseen. Hän toivoo oman ryhmänsä voivan vastata kysymykseen tulevina kuukausina.

Casanova on yksi johtajista COVID Human Genetic Effortissa, kansainvälisessä konsortiossa, joka on kerännyt ja sekvensoinut tuhansien yksilöiden genomit, joista monetnäyttävät olevan täysin vastustuskykyisiä SARS-CoV-2-infektiolle. Hän ja hänen kollegansa analysoivat parhaillaan DNA:taan paljastaakseen harvinaisia ​​muunnelmia, jotka saattavat vaikuttaa estämään toistuvasti altistuneita ihmisiä – terveydenhuollon työntekijöitä, tartunnan saaneiden henkilöiden puolisoita – saamasta koskaan positiivisia virustestejä. Näiden niin kutsuttujen superväistelijöiden tutkiminen on vain yksi tavoite. He myös tutkivat geneettisiä eroja, jotka liittyvät vakavimpiin Covid-keuhkokuumeen tapauksiin,neurologiset komplikaatiot, japitkä Covid.

Aiemmin he ovat löytäneet yksilöitä immunologisen onnenspektrin vastakkaisesta päästä. SisäänpaperiVuonna 2021 julkaistu konsortio havaitsi, että 10 prosentissa vakavimmista Covid-tapauksista ihmisillä oli jo olemassa olevia autovasta-aineita, jotka kääntyivät joitain kehon keskeisiä immuunipuolustuksia vastaan, mikä tuhosi heidän mahdollisuudet taistella infektiota vastaan.

Casanova ja hänen työtoverinsa eivät erityisesti ryhtyneet tutkimaan hiljaista leviämistä – ihmisiä, jotka ovat saaneet tartunnan, mutta joilla ei ole oireita. Mutta he voivat nyt palata kohorttiinsa ja tarkastella HLA-geenejään nähdäkseen, kuinka B*15:01-mutaation omaavilla ihmisillä on taipumus pärjätä infektioiden ja oireiden suhteen.